肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌种，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌占80%-85%。EGFR突变是非小细胞肺癌患者中最常见的一种突变，在亚洲人群中占比达40-50%。
目前我国已上市的以EGFR为靶点的抑制剂有三代。第一代EGFR-TKI抑制剂代表药物有阿斯利康的易瑞沙（吉非替尼）、罗氏的特罗凯（厄洛替尼）、贝达的凯美纳（埃克替尼）。第二代EGFR-TKI抑制剂有勃林格殷格翰的吉泰瑞（阿法替尼）和辉瑞的多泽润（达可替尼）。第三代EGFR-TKI抑制剂有阿斯利康的泰瑞沙（奥希替尼），和刚刚获批的豪森的阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）。
此外，众多国内药企研发的第三代EGFR-TKI靶向药均已申报上市，包括艾森药业的艾维替尼、艾力斯生物的艾氟替尼、贝达的BPI-D0316、四环医药的XZP -5809、圣和药业的SH-1028。
第一、二代EGFR-TKI抑制剂的上市虽然显著改善了NSCLC患者的治疗，但是患者在使用药物9-14个月后会出现耐药的情况，第三代EGFR- TKI抑制剂的问世解决了约50%的EGFR- TKI抑制剂T790M突变耐药问题。
随着肿瘤细胞的不断变异，新的耐药问题随之而来。根据报道，使用第三代EGFR- TKI抑制剂的T790M 突变阳性患者，虽然疗效显著，客观缓解率达50%。但是，在治疗9-14月后又出现了耐药的问题。在这种情况下，第四代EGFR-TKI抑制剂的研发成为了NSCLC患者的新希望。
ES-072
ES-072是博生医药自主研发的新一代EGFR抑制剂（优于第三代），是一种不可逆的突变体选择性EGFR共价抑制剂，对EGFR（L858R、ex19del）和EGFR T790M具有纳摩尔级的抑制作用。该药解决了服用第一代EGFR抑制剂患者无T790M变异的耐药性问题，以及服用第三代EGFR抑制剂患者出现耐药性的问题。目前，该药正在中国进行EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者1期临床试验。此外，博生医药还和CBT Pharmaceuticals（浙江冠科美博）开展合作，共同研发ES-072和c-Met抑制剂和PD-1抗体的联合疗法。
TQB3804
正大天晴的第四代EGFR-TKI靶向药TQB3804的临床申请于2019年4月获得CDE承办受理，随后获得临床试验默示许可。正在中国晚期恶性肿瘤患者中开展剂量递增及扩展的1期研究。据悉，TQB3804不仅能抑制第一、二代EGFR- TKI抑制剂T790M突变耐药问题，更能克服第三代EGFR-TKI靶向药耐药后产生的两大常见的三重突变—19Del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S。
EAI045/JBJ-04-125-02
2019年5月，美国哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所Michael Eck教授、Nathanael Gray教授和Pasi Jänne教授团队在《Cancer Discovery》上报道了在第四代EGFR抑制剂EAI045基础上开发的小分子变构抑制剂JBJ-04-125-02。由于EAI045联用Cetuximab是第一个对EGFR新一代耐药突变L858R/T790M/C797S具备明确药效的抑制剂，且其骨架类型也与第一代药和第三代药完全不同，所以被誉为全球第一个EGFR“第四代”抑制剂，也是全球第一个EGFR异位型抑制剂。EAI045由哈佛大学与诺华制药合作研发，JBJ-04-125-02则是EAI045的“升级版”。
JNJ-372
JNJ-372（JNJ-61186372）由美国强生公司与丹麦Genmab公司共同研发，是靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372的一项1期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者。ORR达到了30%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例EGFR三代耐药患者。[4] 此外，国内外正在研发阶段的第四代EGFR-TKI靶向药还包括了福沃药业的FWD1509、南京红云生物的RC-01，以及日本第一三共株式会社研发的抗体偶联药物U3-1402。相信随着第四代EGFR抑制剂及多种新药步入临床研究，EGFR耐药难题将逐步迎刃而解。
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